Una catacomba paleocristiana in località San Marco e e una necropoli in contrada vignale San Giovanni testimoniano che la zona era abitata in epoca tardo romana. Secondo la tradizione, sant'Ilarione di Gaza, eremita, avrebbe soggiornato nella regione, in una grotta di Cava Ispica tra il III e il IV secolo, frequentando la chiesetta di Santa Maria della Cava. L'antichità della chiesa è sottolineata nella scritta presente in uno scudo dipinto sul portico: "Antiquam terra fieret ego sum.." ("Prima che la terra (il paese) fosse io sono...").

Nel territorio si succedettero le dominazioni sicula, greca, romana e bizantina. Lo storico palermitano Antonio Mongitore, nel suo Della Sicilia Ricercata, riferisce che l'apostolo Paolo avendo soggiornato a Spaccaforno, non lontano dal castello, fece scaturire una fonte, al contatto della cui acqua i serpenti intorpidivano e morivano. La località di Porto Ulisse sulla costa fu usata come porto naturale fino a quest'epoca, come conferma il ritrovamento nel tratto di mare antistante di un relitto datato al VI secolo. I musulmani arabi e berberi dominarono la regione dal IX all'XI secolo. È in questo periodo che nasce la leggenda di una maga saracena a cui si attribuisce la costruzione di un centro abitato: secondo tale leggenda la maga fu seppellita a Ispica, e volle trasmettere le sue virtù alle abitanti, che pare le perpetuarono per parecchi secoli. Ad ogni modo la dominazione saracena prese fine quando tutta la Sicilia sud-orientale fu liberata da Normanni guidati da Ruggero il Normanno. Il primo documento che menziona l'abitato con il nome di Isbacha è del 1093, in una bolla che Papa Urbano II emanò subito dopo la fine dell'occupazione araba della regione. Un'altra bolla del 1169 di Papa Alessandro III assegnò al vescovo di Siracusa anche le "ecclesias quae sunt in tenimento Spaccafurni cum pertinentiis suis". Dopo essere passata nella dominazione sveva e angioina, all'inizio del XIV secolo fu in possesso del viceconte Berengario di Monterosso, tesoriere del regno, che ne fece dono alla regina Eleonora d'Angiò, moglie del re Federico II.

Prima del terremoto del 1693 l'abitato era all'interno della cava d'Ispica nella sua parte finale. La città venne quindi trasferita nella zona pianeggiante al di fuori della cava.

Dal 1812 la città fu incorporata nel distretto di Modica e nella provincia di Siracusa, dalla quale passò, nel 1927, alla nuova provincia di Ragusa.

Il 12 ottobre 1987 Ispica, su iniziativa dell'allora sindaco Dott. Quinto Bellisario, ha ottenuto il titolo di città con decreto del Presidente della Repubblica.