Il passato storico della cittadina niscemese può essere ricostruito grazie ai resti dei primi insediamenti, che fanno riferimento alla cultura sicula e sicana, ed alle necropoli con le tombe a tholos e a forno, risalenti al XIII secolo.

Si racconta che nel 1599, Andrea Armao, un pastore del bosco di "Santa Maria" (vecchio nome della città), avesse smarrito un bue, Portagioia, e (dopo averlo cercato invano nella boscaglia) lo trovò chino davanti a una fonte di acqua dove vi era l'immagine di una Madonna, secondo la leggenda dipinta da mani angeliche su una tela di seta. Lì venne costruita una chiesa che rappresentò il centro del piccolo nucleo di abitazioni; anche nei tempi attuali, nonostante la posizione decentrata, la chiesa ricopre una notevole importanza simbolica per gli abitanti di Niscemi.

L'origine di Niscemi risale al 1629, grazie alla fondazione da parte del principe di Butera, Giuseppe Branciforti, che nel 1627 ottenne dal sovrano Filippo IV la nomina di principe di Niscemi. L'attuale centro abitato fu ricostruito dopo il 1693, anno in cui si verificò il terribile terremoto che distrusse buona parte della Sicilia orientale e rase al suolo l'antico borgo feudale.

Il 10 ottobre 1838 re Ferdinando II, con tutto il suo seguito, passò da Niscemi. Il 12 gennaio 1848 la città prese parte all'insurrezione popolare contro il governatore borbonico e il 24 maggio 1860 aderì alla rivoluzione garibaldina.

Il 12 ottobre 1997 si verificò a Niscemi una frana di vaste proporzioni che lasciò senza casa centinaia di persone; la chiesetta delle Sante Croce subì gravi danni e in seguito fu abbattuta assieme ai fabbricati più pericolanti.