La presenza umana nel territorio di Scicli risale addirittura al periodo eneolitico, come dimostrano i ritrovamenti della Grotta Maggiore situata vicino all'Ospedale Busacca, datati fra l'età del rame e l'età del bronzo antico (III-II millennio a.C. – XVIII-XV secolo a.C. La caratteristica conformazione del territorio con la presenza di cave e grotte carsiche, ha favorito la nascita di numerosi insediamenti rupestri. Oltre a quello preistorico di Grotta Maggiore, ricordiamo anche l'insediamento tardo bizantino del VII secolo d.C. sito in località Castellaccio, e l'insediamento rupestre bizantino (VIII secolo d.C.) e medievale (X-XI secolo d.C.) in località Chiafura, visibile sino ai nostri giorni. Ritrovamenti archeologici, in particolare i resti di un abitato greco presso la foce dell'Irminio, testimoniano la presenza, o comunque dei contatti di primaria importanza con i greci. Così come Comiso e Ispica, Scicli vanta la propria discendenza dalla città greca-siracusana Casmene, fondata nel VII secolo a.C. Per motivi topografici l'ipotesi che Scicli possa discendere da Casmene è da considerare comunque non realistica. Oltre ai resti greci sono state trovate tracce che testimoniano la presenza dei cartaginesi, presenti nell'isola fino alla conquista romana avvenuta nel III secolo a.C. Sotto il dominio romano Scicli divenne città "decumana", ovvero città sottoposta al tributo della "decima" consistente nel pagamento di un decimo del raccolto. Dopo la caduta dell'impero romano Scicli passò ai bizantini e subì, come altre città dell'Isola, le incursioni dei Barbari.

Sotto il dominio Arabo, Scicli conobbe un periodo di notevole sviluppo agricolo e commerciale. Si fa risalire all'anno 1091 la liberazione definitiva di Scicli dal dominio saraceno per opera di Ruggero d'Altavilla e il passaggio al dominio normanno. A questa battaglia, avvenuta nella Piana dei Milici è legata la leggenda della Madonna delle Milizie. Si narra che la battaglia finale, avvenuta nel marzo 1091, fu vinta dai Cristiani per l'intercessione della Vergine Maria scesa su un bianco cavallo a difesa di Scicli. Nella località dell'avvenimento venne costruita la chiesetta della Madonna dei Milici. La battaglia è ricordata ogni anno con la Festa delle Milizie, una delle principali attrazioni folcloristiche di Scicli.

Fu sotto la dominazione aragonese che si formò la contea di Modica, e Scicli ne venne a far parte, seguendone le sorti sotto i Mosca (1283- 1296), i Chiaramonte (1296-1392), i Cabrera (1392-1477) e gli Enriquez-Cabrera (1477-1742). Dal 1535 al 1754 Scicli fu anche capoluogo di Sede d'Armi (circoscrizioni militari -dieci in tutta la Sicilia) e nel 1860, con un plebiscito, proclamò la sua annessione al Piemonte.

Scicli, con un passaggio graduale dal colle al piano, assunse la sua forma topografica tra il XIV ed il XVI secolo ma il tremendo terremoto del 1693 causò 3000 morti e la distruzione di gran parte della città. Da quelle macerie Scicli rinacque in chiave barocca e oggi è caratterizzata da numerosi edifici settecenteschi.